政权，自立为“大汉”皇帝的陈友谅占据的地盘为邻。其时，陈友谅占有江西、湖广之地，一度攻陷太平州，且与张士诚合谋，进攻应天府（今江苏南京），企图消灭朱元璋势力。

面对陈友谅的进攻，应天府为之大震。朱元璋部将或建议先收复太平，以牵制陈友谅对应天府的进攻；或请求领兵迎击，均遭到朱元璋的拒绝。他根据陈友谅篡权后，“其将士皆离心，且政令不一”⑥的局势，决定采取诱敌深人，设伏以待的战术，派胡大海直捣信州（治今江西上饶），以牵扯其后方。令康茂才致书陈友谅，约其速来金陵。同时令常遇春设伏于石灰山，徐达布阵于南门外，杨璟屯驻于大胜港，张德胜等率水军出龙江关，他自己则于卢龙山督军。

不久，陈友谅果然统领大军进击应天府。朱元璋部将纷纷请求迎战，被朱元璋制止，他告诉众将士，待降雨后再出击。须臾，果然大雨倾注，将士们奋力厮杀，水陆夹击。陈友谅大败逃回江州（治今江西九江）。朱元璋所部乘胜收复太平，进而攻占安庆（今属安徽）、信州。陈友谅的篡权已大失人心，及其战败，原徐寿辉旧部将领乘机纷纷叛离，投奔朱元璋。