夏言削职后，翟銮以资序在严嵩之上，为首辅。严嵩虽权出其上，而“终恶銮，不能容”，使言官论其罪，翟銮被削职为民，严嵩终于爬上首辅高位。吏部尚书许瓒、礼部尚书张壁与严嵩同时入阁，而严嵩事事独断，不相关白，更不与闻票拟事，于是政事一归严嵩。世宗益喜严嵩，累进吏部尚书、谨身殿大学士、少傅兼太子太师。

久之，严嵩擅权自重，世宗亦有所觉察。自嘉靖二十四年（1545）十二月至二十七年（1548）正月，一度使夏言复出，二次为首辅。然而不久又恩宠他移。严嵩不失时机，借河套事攻击夏言，夏言被杀，严嵩仍得继任首辅。自此又连任十余年，成为嘉靖年间任期最长的首辅。

经过此反复世宗对严嵩更加倚重。“帝尝以嵩值庐隘，撤小殿材为营室，植花木其中，朝夕赐御膳、法酒。嵩年八十，听以肩舆入禁”⑦。然世宗虽厚待严嵩，亦不尽信其言。间或独断一事，或故示异同，以稍减其势。而严嵩更有其狡黠之手段以应对。据《明史·严嵩传》记载：严嵩父子独得帝意图，欲有所救解，严嵩必顺帝意痛诋之，而婉曲解释，以中帝所不忍。即欲排陷者，必先称其嫩，而以微言中之，或触帝所耻与讳。以左右世宗喜怒，往往不失。于是士大夫纷纷趋向严嵩。当时称文选郎中万案、职方郎中方详等为严嵩文武管家，尚书吴鹏、欧阳必进、高耀、许论之辈皆惴惴侍奉于严嵩。