臣与新继位的年轻皇帝的权力之争，张璁就成为这场争斗中新皇帝政治集团中的先锋与主力，从而得到赏识与信任，一再擢升。六年十月，以礼部尚书文渊阁大学士参预机要决策，两年后晋升为首辅。

张璁任首辅以后，刚正廉洁，一心奉公，并身体力行、以身作则，来实行种种改革措施：针对官场上贿赂公行、贪赃枉法的积弊，竭力推行廉政，加强监察权力，巡按御史与地方官员进行相互监督，不许结党营私、私下进谒、请托与馈赠，违者由缉事衙门访捕拿问；针对宦官干预朝政，张璁上奏明确揭露其种种劣迹及其产生的危害，使世宗下决心改革，罢免撤除天下镇守太监；针对权贵侵占民田，张璁与杨一清上疏，坚决请求清理权贵大臣的庄田，一律归还百姓。此外，张璁还请得旨意，裁减锦衣卫官兵三万一千多人，其他部门冗官、冗兵四万多人，罢黜不称职御史二十余人。这些措施，虽然得罪了不少人，但客观上有利于维护皇权统制，所以得到世宗的支持与赞赏。

张璁生病时，世宗曾派遣锦衣千户刘昂前去探视，并带着手诏说：“卿以赤诚辅联，朕亦以腹心是托。”并催促还朝辅政。他逝世后，特赐谥号文忠，追赠为太师。